È tra gli edifici più antichi di Potenza Picena. Le sue origini si attestano infatti intorno al 1222, anno in cui il Santo di Assisi arrivò con un gruppo di frati a Monte Santo.
Tradizione vuole che alcuni abitanti donarono a Francesco alcune piccole case, che divennero così il primo nucleo del monastero. L’attuale configurazione fu conferita alla chiesa tra il 1766 e il 1778, periodo in cui fu sottoposta a lunghi lavori di ristrutturazione: la parte esterna e il campanile furono realizzati su disegno dell’architetto Pietro Augustoni; incerto è se sia attribuibile a quest’ultimo anche l’interno, impreziosito da quattro eleganti statue che raffigurano le virtù cardinali. I confessionali e il coro ad intagli sono invece dell’ebanista Moschetti; i dipinti settecenteschi sugli altari laterali raffigurano un Miracolo di S. Giuseppe da Copertino, La Natività ed Il Transito di S. Andrea di Avellino. Le due tele dipinte, ai lati del quadro d’altare maggiore, ricordano invece altrettanti momenti dell’approvazione della regola francescana. Nell’altare maggiore è custodito il quadro di S. Nicolò, mentre la parete delle scale che portano alla cantoria conserva ancora resti di affreschi del XIV secolo. Oggi la chiesa è di proprietà demaniale; appartiene invece al Comune ciò che resta del convento, in buona parte demolito nella seconda metà del XIX secolo, dove sono ospitati l’Archivio Storico, la Biblioteca e la Pinacoteca Civica.